凍干制劑經(jīng)驗(yàn)談：關(guān)于澄清度和可見異物

 有位第四軍醫(yī)大的網(wǎng)友包老師，很喜歡跟人切磋凍干問題。他認(rèn)為，渾濁、乳光或可見異物的出現(xiàn)與不溶性微粒的大小有關(guān)。小于10nm的微粒才是清澈透明的；當(dāng)微粒大于100nm時(shí)，微粒出現(xiàn)在溶液中,可以引起渾濁；在10-100nm范圍內(nèi)，產(chǎn)生光散射，就可以觀察到乳光、渾濁；微粒再大一些，就有沉淀和結(jié)晶析出了，這就是μm級(jí)的了。

我不知道他這種說法出處在哪，可是根據(jù)我自己的體會(huì)，我是贊成的。

至于形成微粒的原因，林林總總。聊舉數(shù)例，點(diǎn)到即止。

1、配料工藝。

如配料的水溫、加料的順序、活性炭的吸附時(shí)間和溫度、料液放置時(shí)間，等。

2、物料穩(wěn)定性

有的原料存在多晶型，不同晶型的穩(wěn)定性是不一樣的；有的原料對(duì)溫度敏感；有的原料對(duì)pH敏感；有的原料對(duì)氧化敏感，等。不穩(wěn)定性物質(zhì)的分解物很可能就是異物的來源。

3、料液性質(zhì)

料液的濃度是個(gè)很重要的因素，這個(gè)恐怕不需要強(qiáng)調(diào)了。

此外，對(duì)于料液的 pH穩(wěn)定性也要給予足夠的重視。比如，使用緩沖對(duì)時(shí)，分析課本上的三大原則要謹(jǐn)記：pka盡量接近于pH，盡量使緩沖比接近于1，濃度適當(dāng)?shù)卮蟆?/span>

4、輔料性質(zhì)（如揮發(fā)性等）

明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。

5、預(yù)凍

關(guān)于快凍、慢凍等老生常談的話題不提也罷，倒是反復(fù)預(yù)凍有點(diǎn)意思。反復(fù)預(yù)凍可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和制品均勻性；強(qiáng)化結(jié)晶，使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水的結(jié)晶率提高。大家可以在實(shí)踐中揣摩一下它的妙處。

6、升華

升華速度和溫度對(duì)澄清度會(huì)有影響，我了解到的情況主要有以下兩點(diǎn)。

第1，主要是一次升華期。如果干燥的上層物料溫度上升得過快，達(dá)到坍塌溫度時(shí)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會(huì)封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)水性、穩(wěn)定性和澄清度同時(shí)變差。

第2，主要是二次升華期。小晶體由于具有很高的表面能，在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，尤其是快速冷卻過程中形成的小冰晶，在加熱時(shí)有可能會(huì)發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達(dá)到小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)水性差。因此，過高溫度或過長(zhǎng)時(shí)間地升華或保溫，有時(shí)候會(huì)對(duì)某些品種不利，明顯的例子就是澄清度不合格。

7、制品成型性、殘留水

有的品種，不怕空氣，就是怕溫度或水分。一旦獲得了水和溫度，變化就很迅速了。

8、真空、充氮

有沒有抽真空，有沒有充氮，能否將制品與氧氣*隔離起來，避免緩慢氧化，有時(shí)候顯得格外重要的。

9、內(nèi)包材。

常見的例子就是膠塞。

膠塞不僅可能吸附主藥，還可能含有許多助劑，比如硫化劑。

丁基橡膠藥用瓶塞的生產(chǎn)過程中少不了硫化。在其硫化過程中，不同的硫化體系，其生成的交聯(lián)鍵型和可遷移物質(zhì)的不同，這樣膠塞在儲(chǔ)存、藥品封裝中，低聚物的遷移性分子鍵聯(lián)的穩(wěn)定性均不同，從而影響藥物的相容性。

此外，在瓶塞的生產(chǎn)、加工， 包裝、儲(chǔ)運(yùn)等過程中，均不可避免地會(huì)發(fā)生瓶塞與設(shè)備之間，瓶塞與瓶塞之同曲摩擦，這些摩擦不可避免地產(chǎn)生了微粒。因此，作為制劑企業(yè)，如何避免膠塞清洗過程中的過多摩擦，也是車間技術(shù)人員需要注意的地方。

還有瓶塞的透氣性，透水性易造成對(duì)水份敏感的制劑吸潮變質(zhì)。作為制劑廠，我們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。

10、結(jié)晶原理

無論是小水針還是凍干品，都經(jīng)常聽見誰在求助某某品種出現(xiàn)澄清度或可見異物不合格。我猜想，有一部分原因可能與結(jié)晶有關(guān)。一般來說，濃度較高的料液中的可溶性粒子都具有成為結(jié)晶理論中的核前締結(jié)物的可能，當(dāng)具備一定的形成結(jié)晶的條件時(shí)，這些核前締結(jié)物就會(huì)不斷合并，形成晶核。晶核一旦產(chǎn)生，晶體就生長(zhǎng)起來了。

結(jié)晶原理告訴我們，無論是晶體生長(zhǎng)線速率，或是晶體生長(zhǎng)的質(zhì)量速率，都取決于溶液的過飽和度或熔體的過冷度，取決于溫度、壓力、液相的攪拌強(qiáng)度及特性、雜質(zhì)的存在等。

（1）攪拌能促進(jìn)擴(kuò)散加速晶體生長(zhǎng)，但同時(shí)也能加速晶核的形成。

（2）溫度升高有利于擴(kuò)散，也有利于表面化學(xué)反應(yīng)速度提高，因而使結(jié)晶速度增快。

（3）過飽和度增高一般會(huì)使結(jié)晶速度增大，但同時(shí)引起黏度增加，結(jié)晶速度受阻。

（4）至于雜質(zhì)，其作用機(jī)理則是比較復(fù)雜的。下面重點(diǎn)闡述：

無機(jī)的和有機(jī)的可溶性雜質(zhì)，可以對(duì)過飽和度、新相晶核形成以及晶體生長(zhǎng)產(chǎn)生很大的影響。這些作用的機(jī)理也許是不同的，它既取決于雜質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)的性質(zhì)，也取決于結(jié)晶的條件。

當(dāng)雜質(zhì)存在時(shí)，物質(zhì)的溶解度可能發(fā)生變化，因而終導(dǎo)致溶液的過飽和度發(fā)生變化。溶解度變化的原因可能不同，既可能是出現(xiàn)鹽析效應(yīng)，溶液的離子力作用，也可能出現(xiàn)化學(xué)相互作用。

雜質(zhì)也可能與所生成的新相晶粒直接作用。可能是雜質(zhì)粒子直接參與核前締合物的長(zhǎng)大過程，也可能吸附于結(jié)晶中心的表面上。同時(shí)，成核的速度可能因此而減慢，也可能加快。